线粒体不仅是细胞能量代谢的中心场所，一起也是多种生物组成进程的要害纽带。线粒体依靠与细胞质之间进行广泛的代谢物交流以支撑组成代谢。这一功用首要是经过坐落）的 多种 转运蛋白完成，它们介导代谢前体的输入以及线粒体代谢产品的输出。这些转运蛋白正确定位到IMM首要依靠于线粒体内膜载体转运酶（TIM22）复合体。哺乳动物的TIM22复合体由多个亚基组成，这些亚基在脊椎动物中高度保存，但与酵母或植物中的同源蛋白比较，结构相似性较低。研讨标明，不同亚基，如TIMM29和AGK，担任不同的线粒体内膜 转运蛋白的定位。一个值得深究的问题是，关于线粒体代谢以及细胞增殖而言， TIM22复合体最中心的功用是什么？其亚基特异性又从何而来？
铁硫簇（ iron–sulfur cluster，Fe-S）作为生物体演化出来最早介导氧化复原反响的一类蛋白辅助因子，广泛存在于线粒体、细胞质及细胞白中，对DNA仿制与修正、线粒体呼吸、蛋白翻译及铁稳态保持等生命进程至关重要。风趣的是，铁硫簇组成通路的演化进程与线粒体的演化严密相关。在一些厌氧真核生物（如贾第鞭毛虫（Giardia）和微孢子虫（Microsporidia））中，线粒体彻底丢掉包含电子传递链（ETC）以及三羧酸循环（TCA）在内的多个中心功用并退化成mitosome 。 令人惊奇的是 ， mitosome近乎只保留了蛋白转运体系和铁硫簇组成通路。在哺乳动物傍边，铁硫簇组成妨碍与多种遗传性疾病严密相关，但铁硫簇生物组成的上游调控机制，仍未被彻底说明。
联合靶向线粒体的 CRISPR遗传挑选 和 DepMap数据 库的 剖析，研讨团队发现线粒体内膜蛋白转位酶TIM22复合体中TIMM29、TIMM22、TIMM9和TIMM10四个亚基（而非AGK与TIMM10B 亚基 ）在多种细胞系中与铁硫簇生物组成通路以及细胞增殖高度相关。遗传敲除上述亚基可明显激活铁饥饿反响、下降多种铁硫蛋白水平，并引发线粒体呼吸受损、DNA损害积累及细胞增殖妨碍，提示TIM22复合体 的特定 亚基在保持铁硫簇组成以及细胞增殖中具有选择性且无法代替的功用。
进一步的机制研讨标明， TIM22复合体的四个要害亚基经过特异性保持线在内膜上的定位，然后保证线粒体关于铁的高效吸取。TIM22功用缺失导致上述铁转运蛋白明显削减，线粒体铁池耗竭，终究引发铁硫簇生物组成妨碍。
值得注意的是，研讨团队经过异源表达植物或酵母来历的线粒体铁转运蛋白（ OsMIT或MRS3），成功在TIMM29敲除细胞中康复线粒体铁吸取、铁硫簇生物组成才能及细胞增殖，清晰证明保持线复合体支撑铁硫簇生物组成从而支撑细胞增殖的中心功用。在小鼠皮下肿瘤模型中，重塑线粒体铁转运才能相同可以明显抢救TIMM29缺失导致的肿瘤成长缺点，进一步验证了该机制在体内的生理含义。在斑马鱼模型中，TIMM29缺失引发的铁硫簇组成妨碍可导致胚胎发育反常、红系造血缺点及骨骼肌病变，而异源表达OsMIT康复线粒体铁吸取则满足有用纠正上述 表型，标明 TIM22-线粒体铁吸取-铁硫簇组成轴在脊椎动物发育进程中具有高度保存的功用。
综上，该研讨说明晰TIM22复合体最中心的功用是选择性保持线粒体铁转运蛋白的正常定位从而促进线粒体对铁的吸取，铁硫簇的组成并终究支撑细胞增殖。深化了对线粒体生物组成功用的了解，也为解析TIM22相关遗传疾病的分子根底供给了重要理论按照与潜在干涉靶点。
本研讨由清华大学根底医学院朱佳俊课题组和中国科学院上海养分与健康研讨所潘巍峻课题组一起完成。清华大学根底医学院博士生刘帅、清华大学医学实验班博士生李青妤、上海养分与健康研讨所助理研讨员曹梦晔、清华大学根底医学院博士生赵泽方为本文的一起榜首作者，朱佳俊副教授与潘巍峻研讨员为本文的一起通讯作者。本研讨一起得到清华大学根底医学院潘登课题组的全力支撑。哥伦比亚大学博士生刘悰、清华大学根底医学院博士生甄卓著、任健坤、刘诚扬、张璐娜、龚昊、清华大学根底医学院研讨助理阮丹阳、中国科学院上海养分与健康研讨所博士后张文娟、北京大学生命科学学院博士生刘小龙以及北京大学BIOPIC博士生张雪洁为本研讨供给重要协助。
